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O2O3_ Vol4_n2_Coverwww.centauro.it Rivista Italiana di Ossigeno-Ozonoterapia 4: 159-163, 2005
Un caso di glioblastoma trattato con terapia combinata con temozolomide ed ozono in forma liquida somministrato in continuo per via venosa centrale
M.L. IABICHELLA*, H. GRITLY**, C. ADAMO***, G. BARCO****
** Direttore Sanitario del Centro Olimpico di Tripoli; ***Presidente Società Italiana Medicina Penitenziaria; * Eumedica Ozono; **** Presidente Eumedica Ozono
Key words: glioblastoma, chemioterapia, ozono
RIASSUNTO - Gli autori hanno intrapreso un nuovo approccio di somministrazione di una partico- lare forma liquida di ozono definita dagli autori stessi OPL (Ossigeno Poliatomico Liquido) nel quale l’acqua per soluzioni iniettabili svolge funzione di solvente per la miscela gassosa di ossigeno-ozono. L’OPL è stato somministrato in continuo attraverso una micropompa peristaltica collegata attraverso un catetere venoso centrale. Lo scopo dello studio è stato quello di verificare se un farmaco citotossico, che in un primo tempo non aveva dato alcuna risposta, potesse vedere potenziata la sua attività dall’uso con- temporaneo dell’ OPL. Viene descritto il caso di una giovane donna affetta da un glioblastoma multi- forme. La paziente è stata sottoposta a craniotomia con resezione chirurgica del tumore per poi essere trattata con radioterapia. La scarsa risposta del tumore ha reso necessario un trattamento con temozolo- mide, ma ancora senza risultati apprezzabili. La risoluzione del tumore, anche se non completa, è stata ot- tenuta con un trattamento combinato con temozolomide e OPL somministrato in continuo mediante catetere venoso centrale.
Introduzione
L’uso terapeutico dell’ozono è stato da sempre limitato dalla sua forma gassosa costringendo i medici all’uso di tecniche di somministrazione molto complicate, ma che non permettevano an- cora una sua somministrazione venosa in conti- nuo.
La prima volta che abbiamo avuto la possibilità di somministrare, in vivo, una miscela di ossigeno- ozono per un tempo relativamente lungo è stata quando ci siamo rivolti alla tecnica in extracorpo- reo, usando una macchina molto simile alla dialisi e utilizzata anche da altri autori. Da allora ci siamo convinti che solo una somministrazione in continuo di ozono poteva dare risultati apprezza- bili nelle terapie tumorali e che la sua azione po-
teva esplicarsi solo agendo in sinergia di alcuni tipi di chemioterapici. Solo in seguito abbiamo potuto constatare come nel sangue venoso l’ozono in forma liquida non solo fosse in grado di ridurre, anche se in maniera poco apprezzabile la pres- sione parziale di ossigeno, ma aumentasse la pres- sione parziale di anidride carbonica. Questo ef- fetto è spiegabile solo con un aumentato utilizzo cellulare dell’ossigeno e quindi del metabolismo ossidativo, processo questo che le cellule tumorali non possono permettersi perché dotate di una scarsa batteria di enzimi ad azione antiossidante. Scopo dello studio è stato quello di verificare come un ambiente reso debolmente ossidativo, con una somministrazione venosa centrale di OPL in continuo, possa potenziare l’azione citotossica di alcuni farmaci tumorali.
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Figura 3
Caso clinico
Paziente A. A. di sesso femminile nata nel 1971 e di professione casalinga. Nel novembre del 2003 accusa astenia e senso di sbandamento. Per tale motivo, viene sottoposta a TC encefalo, la quale documentata la presenza di massa espansiva che comprime il ventricolo destro. Praticata pertanto la biopsia di tale massa encefalica, l’esame istolo- gico risulta diagnostico per glioblastoma multi- forme, di grado indifferenziato (grado III/IV).
Figura 2
Figura 4
Il glioblastoma multiforme è una neoplasia endo- cranica ed è il più anaplastico di tutti i gliomi, colpi- sce in prevalenza maschi tra i 40 e i 55 anni, ma a differenza delle statistiche, nel nostro caso, si tratta di una donna di circa trenta anni. Dopo un mese (di- cembre) viene deciso un intervento di craniotomia, che oltre a riconfermare la diagnosi, risulta non ri- solutivo; contemporeneamente compariva un’emi- paresi destra. Dopo l’intervento chirurgico la pa- ziente viene sottoposta a 30 sedute di radioterapia seguita dalla somministrazione di temozolomide.
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Figura 5
Figura 7
La terapia effettuata consisteva in una sommini- strazione orale e a digiuno di temozolomide ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni in cicli di 28 giorni. In seguito, verificando che il primo giorno del successivo ciclo con temo- zolomide l’emoglobina era scesa al di sotto di 10 g/100 ml e i neutrofili erano poco al di sotto di 1,5 ×109/l era stato ritenuto conveniente sommini- strare ogni settimana, per via sottocutanea, 50 mcg di darbepoietina alfa.
Il temozolomide è un citotossico indicato nel
Figura 6
Figura 8
trattamento di pazienti con glioma maligno, come il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma anapla- stico, soprattutto in presenza di recidiva o progres- sione dopo la terapia standard.
La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiolo- gico, nel composto attivo monometil triazenoimi- zadolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la cito- tossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione in posizione O6 della guanina con un'ulteriore alchilazione alla posizione N7. E’ ra-
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Nel marzo 2004, la paziente accusa una recrude- scenza della sintomatologia neurologica e viene sottoposta ad una indagine R.M. con contrasto in- dispensabile per una correlazione clinico/radiolo- gica più appropriata (figura 1,2), la quale eviden- zia la riformazione della massa tumorale, e nel successivo maggio nonostante la terapia con temo- zolomide la sintomatologia clinica della paziente si aggrava ulteriormente perciò viene sottoposta ad una seconda risonanza magnetica (figura 3, 4)
Metodi
Nel luglio del 2004 la terapia viene ancora inter- rotta per un forte abbassamento dei neutrofili e nell’ottobre dello stesso anno la paziente viene sottoposta ad una terapia combinata con temozo- lomide e somministrazione venosa in continuo di OPL (Ossigeno Poliatomico Liquido), associata a somministrazioni venose supplementari (vena ba- silica) giornaliere di 150 cc di OPL definita dagli Autori carico ossidativo.
La somministrazione venosa centrale è stata ef- fettuata attraverso un catetere costituito da sili- cone neutro per uso medico, con punta arroton- data e dotata di valvola. La punta del catetere è radiopaca per stabilire il posizionamento che sarà nelle vicinanze in cui la cava superiore si con- giunge con l’atrio di destra. Una parte del catetere, per alcuni centimetri, è tunnellizzato a livello sot- tocutaneo, fino ad uscire nel punto prescelto con il connettore ad aletta dove è connesso il tubo di somministrazione della pompa.
La pompa utilizzata è di tipo peristaltico lineare (figura 5) nella quale la velocità di somministra- zione può essere programmata a seconda delle dosi da somministrare nel tempo. La pompa in questo caso è stata dotata di blocco pompa di sicu- rezza, dove in assenza di liquido nel tubo di som- ministrazione la pompa peristaltica si spegne auto- maticamente. Non si è ricorso ad elastomeri costi- tuiti di silicone neutro perché si sono dimostrati non regolari durante la somministrazione del- l’OPL, mentre in questo caso è di primaria impor- tanza il mantenimento della regolarità di sommi- nistrazione.
Tutti i materiali di consumo utilizzati di corredo
per la pompa sono costituiti da silicone neutro per uso medico, materiale molto resistente alla attività ossidativa dell’ozono.
Conclusioni
Dopo i primi giorni di terapia con OPL le con- dizioni generali della paziente sono considerevol- mente migliorate (riduzione dell’astenia, migliora- mento della sensibilità dell’arto interessato dalla paresi, ripresa parziale della motilità delle dita).
L’unico effetto collaterale, probabilmente do- vuto dalla temozolomide, anche in questo caso è stata una lieve riduzione dei neutrofili, ben con- trollata dalla somministrazione settimanale di 50 mcg. di darbepoietina alfa per via sottocutanea.
Anche se le condizioni neurologiche della pa- ziente migliorano durante la terapia, la paziente ri- fiuta di sottoporsi ad ulteriori controlli radiogra- fici e solo nel mese di novembre, dopo circa un mese di terapia combinata e dopo che è stato ri- mosso il catetere venoso centrale, la paziente si sottopone ad una risonanza magnetica con con- trasto, che conferma una parziale risoluzione della neoplasia (figure 6,7,8).
Sono ormai passati dieci mesi e la paziente gode di buona salute e a conferma di questo migliora- mento la risonanza magnetica di agosto ha eviden- ziato un “congelamento” del glioblastoma.
L’uso complementare dell’ozono in terapia, in questo caso associato ad un chemioterapico, ha condotto noi autori a considerare in questo caso, come in altre esperienze terapeutiche, questa so- stanza, come un enhancement di terapie citotossi- che in soggetti non responder. Questa nuova e complessa modalità di somministrazione dell’o- zono in forma liquida, da noi perseguita, e che per- mette la somministrazione in continuo 24/24 ore e per giorni senza le possibili controindicazioni pre- senti nelle terapie finora utilizzate che necessitano l’uso del sangue, probabilmente permetterà di indi- care nuovi iter terapeutici fino ad ora inesplorati.
Ringraziamenti
Mi è doveroso ringraziare le autorità libiche, che così cortesemente, mi hanno permesso di utilizzare le loro strutture sanitarie, per poter effettuare le mie ricerche.
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Dr.ssa Maria Letizia Iabichella Casa di Cura "Barbantini" Via del Calcio, 2
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